Первый сезон сериала «Отчаянные домохозяйки» начинается с загадочного самоубийства Мэри-Элис Янг, жительницы тихого пригорода Вистерия Лейн. Её подруги — Сьюзан Мейер, Линетт Скаво, Бри Ван де Камп и Габриэль Солис — пытаются понять причины этого поступка, обнаруживая, что Мэри-Элис получала шантажные письма. Параллельно раскрываются их личные драмы: Сьюзан влюбляется в нового соседа, сантехника Майка Дельфино, скрывающего тёмное прошлое; Линетт борется с хаосом, вызванным её четырьмя непослушными детьми; Бри сталкивается с разводом и бунтом детей; а Габриэль ведёт рискованный роман с несовершеннолетним садовником Джоном, опасаясь гнева мужа Карлоса.
По мере развития событий домохозяйки узнают, что Мэри-Элис скрывала своё настоящее имя и участие в давнем преступлении, связанном с исчезновением ребёнка. Расследование приводит их к разным подозреваемым, включая эксцентричную соседку миссис Хубер и самого Майка Дельфино. К финалу сезона тайны постепенно раскрываются: выясняется, что Майк ищет человека, виновного в смерти его жены, а миссис Хубер, узнавшая правду о Мэри-Элис, погибает при загадочных обстоятельствах. Сезон завершается новыми вопросами, оставляя зрителей в ожидании продолжения.