Шестой сезон «Отчаянных домохозяек» начинается с шокирующего нападения на Джули Мейер, за которым следует загадочное убийство, потрясающее Фэйрвью. Линетт скрывает беременность от босса Карлоса, получая повышение, а Майк женится на Сьюзан, что толкает Кэтрин к психическому срыву и госпитализации. Бри, стремясь к разводу с Орсоном, неожиданно вступает в роман с Карлом, бывшим мужем Сьюзан. Габи решает оформить опеку над племянницей Анной, отправляя её в Нью-Йорк, что приводит к конфликту с матерью её парня Энджи.
Трагедия настигает Бри, Карла и Орсона, когда их сбивает самолёт — Карл погибает, а Орсон оказывается прикован к инвалидному креслу. Бри, чувствуя вину, берёт опеку над ним, но Орсон мстит, симулируя жестокое обращение. После спасения Орсона от самоубийства между ними вспыхивает страсть. Тем временем Сьюзан наследует долю в стриптиз-баре, знакомится с танцовщицей Робин и предлагает ей пожить в своём доме, что вызывает у Кэтрин подозрения в лесбийских чувствах. Сезон завершается интригой, когда Бри обнаруживает, что её новый сотрудник — сын покойного мужа.