Третий сезон «Отчаянных домохозяек» начинается с шокирующего события: Орсон Ходж намеренно сбивает Майка Делафино, ввергая его в кому. Это действие запускает цепь драматических перемен. Сьюзан, ежедневно навещая Майка в больнице, сближается с Йеном, чья жена также находится в коме. Тем временем, в жизнь Иди Бритт вторгается её племянник Остин, чей бурный роман с Даниэль Ван де Камп и Джули Майер создаёт новые конфликты на Уистериа-Лейн. Орсон, скрывающий тайну исчезновения своей жены Альмы, начинает ухаживать за Бри Ван де Камп и через полгода делает ей предложение, добавляя загадочности в и без того напряжённую атмосферу улицы.
Параллельно разворачиваются семейные драмы других героинь. После того как Карлос Солис изменяет Габриэль с их домработницей Шао-Мэй, которая беременеет от него, Габи выгоняет мужа из дома. Ей приходится взять на себя заботу о беременной сопернице, что становится для неё тяжёлым испытанием. Линетт Скаво сталкивается с новой проблемой: в их семью переезжает Кайла — внебрачная дочь её мужа Тома, оставшаяся сиротой после смерти матери. Линетт изо всех сил пытается наладить отношения с трудной подростком, балансируя между материнским долгом и ревностью, в то время как Том пытается стать отцом для дочери, которую почти не знал. Сезон наполнен тайнами, предательствами и попытками героинь сохранить семьи перед лицом неожиданных испытаний.